Chelatowanie jonów miedzi za pomocą kwasów aminohydroksamowych jako potencjalny sposób usuwania ich z organizmu

Abstract

Nadmiar miedzi w organizmie człowieka jest przyczyną poważnych zmian metabolicznych, takich jak uszkodzenie wątroby, nerek, tkanki mózgowej i naczyń krwionośnych. Przyczyną zbyt wysokiego stężenia miedzi w tkankach jest przewlekłe zatrucie bądź genetycznie uwarunkowana choroba Wilsona. W obydwu przypadkach niezbędne jest selektywne związanie i usunięcie jonów z organizmu. W pracy za pomocą spektrometrii mas potwierdzono obecność pentamerycznych kompleksów typu 12- metalokorona- 4 miedzi z hydroksamowymi pochodnymi α-fenyloalaniny [Cu5Pheha4H-4] i α-glicyny [Cu5Glyha4H-4], jak również mieszanych kompleksów typu [Cu5Pheha3GlyhaH-4]. Stałe tworzenia się obliczono w oparciu o pomiary potencjometryczne. Trwałość pentametrów potwierdziły dodatkowo badania MS/MS.
Autor: Magdalena ŻYREK

1. Konsekwencje nieprawidłowego metabolizmu miedzi

1.1. Zatrucia miedzią

Jony miedzi są kluczowym elementem enzymów miedziowych [7], takich jak oksydaza cytochromu c, dysmutaza ponadtlenkowa, oksydaza lizolowa, β-hydroksylaza dopaminy, monooksydaza peptydylowa, oksydaza askorbinowa czy tyrozynaza. W centrach miedziowych enzymów zachodzą reakcje przeniesienia elektronu oraz przeniesienie i aktywacja dwutlenu [1]. W organizmie człowieka obecne jest przeciętnie 80 mg miedzi; najwyższe stężenie występuje w wątrobie (około 30 ppm, miedź jest połączona z siarkowymi aminokwasami metalotioneiny), w mózgu (ok. 20 ppm) i we krwi (do 130 µg/100ml) [6]. Dzienne zapotrzebowanie człowieka na ten pierwiastek to minimum 1,5 mg; stopień przyswajania metalu waha się od 5 do 20%. Zatrucie miedzą (powyżej 4 mg) na drodze pokarmowej wywołane jest najczęściej nadmiernym spożyciem siarczanu miedziowego obecnego w winie i owocach; skutkuje ono zmianami metabolicznymi wiążącymi się z uszkodzeniami wątroby, nerek, mózgu i naczyń wieńcowych. Inną przyczyną zatrucia są powstające w procesach technologicznych tlenki miedzi, wchłaniane przez drogi oddechowe; objawami są: nieżyt żołądkowo- jelitowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, a w skrajnych przypadkach chroniczne uszkodzenie płuc [8].

1.2. CHOROBA WILSONA

Choroba Wilsona jest autosomalną i recesywną mutacją genu ATP7B, kodującego białko transportujące miedź (tzw. ATPazy Wilsona). Zaburzenie polega na zmniejszeniu syntezy ceruloplazminy i odkładaniu się miedzi w wątrobie i nerkach oraz w centralnym układzie nerwowym; złogi miedzi mogą być widoczne jako rdzawe pierścienie wokół rogówki oka (tzw. pierścienie Kaysera-Fleischera), stąd też druga nazwa choroby- zwyrodnienie wątrobowo soczewkowe. Choroba ujawnia się zazwyczaj w późnym dzieciństwie, jako schorzenie neurologiczne z zaburzeniami ruchu; objawami są zaburzenia psychiczne, demencja, brak orientacji. W przypadku braku leczenia śmierć następuje wskutek zaniku pnia mózgu [2]. Leczenie, obok diety niskomiedziowej i doustnym podawaniu siarczanu cynku, który zmniejsza absorpcję miedzi z pożywienia, polega na podawaniu środków chelatujących jony tego pierwiastka, takich jak trietylenotetraamina, BAL (2,3-dimerkaptopropanol) oraz D-penicylamina [5]. Nowe związki chelatujące miedź i tworzące z nią nietoksyczne kompleksy są nadal poszukiwane. W tej pracy skupiono się na metalomakrocyklach, jakie miedź tworzy z kwasami α- i β-aminohydroksamowymi.